1459 yılında Cenevizlilerin elinde bulunan Amasra fethedildi. 1461’de Osmanlı orduları Karadeniz seferine çıktılar. Batı Karadeniz’deki Candaroğulları Beyliği ile Trabzon Rum İmparatorluğu ortadan kaldırıldı.

Osmanlı’nın ezeli düşmanı Karamanoğulları Beyliği’ndeki taht mücadeleleri Akkoyunlular ile Osmanlılar’ı karşı karşıya getirdi. Akkoyunluların işe karışması, Pir Ahmed Bey’in de Fatih’ten yardım istemesi üzerine Osmanlı İmparatorluğu duruma müdahale etti.

Osmanlı kuvvetleri karşısında yenilen İshak Bey, hamisi Uzun Hasan’ın yanına kaçtı. İshak Bey tarafından Osmanlılar’a teklif edilen iki şehir ile Sıklan Hisarı ve Ilgın kaleleri dışındaki tüm diğer topraklar, Pir Ahmed’e verildi. Osmanlı desteğiyle kısa sürede kardeşi İshak’ı mağlup eden Pir Ahmed, Karaman Beyi olmuştu. Bu, Fatih Sultan Mehmed’in Karamanoğulları’ndan birine Karaman’ı son kez verişiydi.

Fakat bir süre sonra bütün Karaman beyleri gibi Pir Ahmed de Osmanlı İmparatorluğu aleyhine çalışmaya başladı. Bunun üzerine Fatih Sultan Mehmed, Karaman beyini ortadan kaldırarak, Karaman’ı Anadolu’daki Türk topraklarının bir sancağı haline getirmeye karar verdi.

Venedik meselesi yüzünden Pir Ahmed’in 1463’teki isyanına bir süreliğine göz yumuldu. Daha sonra Fatih Sultan Mehmed, 1465 yılında Anadolu’ya geçti. Pir Ahmed, kaçarak kendini Larende’ye kapattı. Veziriazam Mahmud Paşa, zorlu bir mücadeleden sonra Pir Ahmed’i son sığınağından da kaçırdı. Bunun üzerine Pir Ahmed, Varsak ve Turgut gibi Türkmen aşiretlerinin yaşadığı Toroslar’a sığındı. Fatih idaresindeki Osmanlı ordusu Konya başta olmak üzere, beyliğin önemli bir kısmını fethetmişti.

Fatih Sultan Mehmed’in en büyük oğlu Şehzade Mustafa, Konya’da sancakbeyi olarak bırakıldı. Kasım ayında sefer tamamlanınca, Fatih Sultan Mehmed, İstanbul’a geri döndü. 1467’de Uzun Hasan, Maveraünnehr’in büyük hükümdarı Ebu Said’e karşı önemli bir zafer kazandı. Ebu Said Han öldürüldü. Bu zaferden sonra konumu değişen Uzun Hasan, himayesine aldığı Karamanoğulları’nın hakkını korumak için harekete geçti.

Karamanoğlu Pir Ahmed, Karaman Beyliği topraklarına geri döndü ve eski Veziriazam Rum Mehmed Paşa ile çarpıştı. Karaman Türkmenleri beylerinin yanında savaşmaya başladıkları için bölgedeki Osmanlı güçleri Pir Ahmed’e karşı başarılı olamadılar. Bunun üzerine Bosna Sancakbeyi İshak Bey, Anadolu’ya çağrıldı. İshak Bey, kısa bir süre sonra Pir Ahmed’i ve müttefiki olan kardeşi Kasım’ı mağlup etti. Karaman hükümdarlarının yeni başkenti Aksaray da, Konya’nın akıbetine uğradı.

Daha sonra Gedik Ahmed Paşa komutasındaki bir ordu ile Alanya, son Karaman Beyi Kılıç Arslan’ın elinden alındı ve Kılıç Arslan Avrupa’ya kaçtı. 1474’te Gedik Ahmed Paşa, Anadolu birlikleri ile Ermenek’i, Pir Ahmed’in Konya’ya götürülen ailesinin bulunduğu Minan’ı ve son olarak Silifke’yi almayı başardı. Şehzâde Mustafa, Develi Karahisarı fethetti. Ancak Toros dağlarındaki Türkmen aşiretleri hakimiyet altına alınamadığından, bu bölgede savaş yıllarca sürdü.