II. Bayezid’in hükümdarlığının son yıllarında Anadolu’dan giden Türkmenler’in kurduğu Safevi Devleti, Osmanlılar için bir tehlike arz etmeye başlamıştı. Şah İsmail’in halifelerinin Anadolu’daki Türkmenler arasında yaptığı propaganda İran’a büyük bir göçe sebep olmuştu.

Şahın etkisi Rumeli’ye doğru yayılıyordu. Hasta olan II. Bayezid bu tehlikeyi önleyebilme konusunda düzgün adım atamadı. Sadece bazı ufak tedbirler alındı. Bunlar propaganda aracı olarak kullanılan Safevi paralarının Osmanlı ülkesinde bulunmasının yasaklanması, Türkmenler’in İran’a göç etmesinin önlenmeye çalışılması ve 16 bin Türkmen’in Mora’ya sürülmesiydi. Ancak bunlar yeterli olmadı.

Tehlikenin farkına varan Trabzon Sancakbeyi Şehzade Selim kendi başına Safevi topraklarına akın düzenledi. Şah İsmail’in durumu şikayet etmesi üzerine, babası tarafından azarlandı. Nisan 1511'de büyük bir ayaklanma meydana geldi. Temmuz’a kadar süren Şahkulu isyanı sırasında Antalya’dan Bursa’ya kadar olan bölge talan edildi.

Osmanlı orduları isyancılar karşısında birkaç kez mağlup oldular. Tokat’ta hutbe Şah İsmail adına okundu. İsyan zorlukla bastırıldı. Veziriazam Hadım Ali Paşa da bu ayaklanmayı bastırırken şehid düştü.