I. Selim zamanında Anadolu için önemli bir tehlike olan Safeviler sindirilmişti. Kanuni döneminde mecbur kalınmadıkça veya önemli bir fırsat çıkmadıkça İran üzerine sefere çıkılmadı. Bu dönemde esas hedef batı ile olan ilişkilerdi. İlk İran seferine 1533 yılında çıkıldı. Ancak Irakeyn seferi Maktul İbrahim Paşa’nın hatalarından dolayı istenilen sonucu vermedi. Daha sonra 1548 ve 1553 yıllarında İran seferine çıkıldı. Bu seferler Sünni Müslümanlar’a yardım etme ve Osmanlı topraklarına saldıran Safeviler’e cevap verme amacıyla yapıldı.

Kanuni döneminde 29 Mayıs 1555 tarihinde imzalanan Amasya Antlaşması iki devlet arasında imzalanan ilk resmi antlaşmadır. Bu antlaşmayla, Osmanlılar fethettikleri toprakları resmen ilhak ettiler ve Safeviler’le 40 yıldır süren kötü ilişkilerin yerini 1578’e kadar sürecek bir barış dönemi aldı.

İran seferlerinin en önemli sonucu Irak’ın ve Doğu Anadolu’nun Osmanlılar’ın eline geçmesidir. Safeviler, Çaldıran mağlubiyetinden aldıkları ders ile devamlı olarak meydan savaşından kaçtılar. Bu yüzden de onları ortadan kaldıracak bir darbe vurulamadı. Safeviler’in devamlı olarak meydan savaşından kaçmalarına rağmen büyük bir ordu ile üzerlerine gidilmeye devam edildi. Bu bölgede rahat hareket edip, sonuç alabilecek daha hafif ve hareketli birlikler oluşturulamadı.

Rumeli bölgesinin askeri harekat için uygun altyapısı doğuda bulunmuyordu. Doğuda uygun bir altyapı ve iaşe-ikmal sistemi kurulamadı. Ayrıca Safeviler’i doğu tarafından sıkıştıracak olan Özbeklerle iyi bir iletişim de tesis edilemedi. Ele geçirilen yerlerin ahalisinin Osmanlılar’a sıcak bakmaması yüzünden de fethedilen yerlere uzun süre hakim olunamadı. Bu yüzden Osmanlılar, İran’ı tamamıyla fethedemediler. İran tamamıyla alınamasa da, Irak’ın fethi ile Hint ticaret yollarının kontrolü önemli ölçüde Osmanlılar’ın eline geçti.

Safeviler’le yapılan mücadele imparatorluğun dini-siyasi anlayışının değişmesine yol açtı. Osmanlı İmparatorluğu, Sünni dünyasının temsilcisi olma sıfatıyla Safeviler’le mücadele ederken, Hanefi fıkhını bütün ülkeye yaymaya teşebbüs edildi ve heterodoks unsurlara eskiden olduğu gibi hoşgörüyle bakılmadı. Hukuk sistemi de bu anlayışa uyduruldu ve zamanla Osmanlı ülkesindeki Türkmenler’in tepkilerine yol açacak bir tutuculuğa ve katılaşmaya gidildi. İki devlet arasındaki siyasi mücadele yüzünden mezhepler arasında bir uçurum meydana gelmiştir.

XVI. yüzyılın başlarından itibaren Portekizliler’in, Hint ticaret yollarına hakim olmaları Akdeniz ticaretine büyük bir darbe vurmuştu. Bu yüzden Osmanlılar, Mısır’ı ele geçirerek bu tehlikeyi bertaraf etmek istediler. Kanuni zamanında düzenlenen Hint seferleriyle Portekizliler bu bölgelerden atılmaya çalışıldı. Ticaret yollarını emniyet altına almanın yanısıra Hindistan’daki Müslüman melikliklere de yardımda bulunulmak isteniyordu. Hint seferlerinde istenilen başarı yakalanamasa da, Osmanlılar’ın faaliyetleri sayesinde Hindistan’dan Akdeniz’e gelen mal akışı Portekizliler’in bu bölgelere hakim olmalarından önceki seviyeye geldi.

Portekizlilerle yapılan mücadele çerçevesinde Yemen ve Habeşistan’da Osmanlı hakimiyeti kuruldu. Basra körfezine inildi, Katif ve Bahreyn alındı. Osmanlılar’ın Hint sularında ve ticaretindeki etkisi XVII. yüzyılın başlarından itibaren İngiliz ve Hollandalıların bu bölgelerde hakimiyet kurmasına kadar sürdü. Bu iki devletin Hint ticaretine hakim olmasıyla
Akdeniz ticaret yollarının dışında kaldı.