Kanuni Sultan Süleyman döneminde 1555 yılında yapılan Amasya Antlaşması ile iki devlet arasında belirlenen sınır, Gürcistan’ı ikiye bölen dağ sıralarını aşıp, Zağanos Dağı’nın batı eteklerinden İran Körfezi’ne ulaşıyordu. İran’ı uzun süreden beri idare eden Şah Tahmasb’ın saltanatının sonlarına doğru ağır bir hastalığa yakalanması üzerine Tahmasb’tan sonra şahlığa kimin geçirileceği hususunda emirler ve hanedan mensupları arasında başlayan rekabet, şahın 1576’da ölmesiyle fiili mücadeleye dönüştü.

Gürcüler ile ülkede büyük nüfus ve nüfuza sahip Ustacalu oymağının desteğiyle tahta çıkan Haydar Mirza, daha ertesi gün öldürüldü. Tahmasb’ın oğullarından İsmail Mirza, başta Türkmen ve Rumlu oymakları olmak üzere İran’daki diğer oymakların ve Çerkeslerin desteğiyle hapiste tutulduğu Kahkaha/Alamut Kalesi’nden çıkartılıp, Şah II. İsmail ismiyle Safevi tahtına oturtuldu. II. İsmail, ülkede otoritesini sağlamak amacıyla ileri gelen bazı emirleri ve gözleri görmeyen kardeşi Muhammed Hudabende ile onun oğulları dışında bütün hanedan mensuplarını katlettirdi.

Yeni şah, önceki Safevi hükümdarlarının aksine, İran’da Şiiliği daha ılımlı bir hale getirmeye çalıştı, Sünnilere karşı müsamahakar davrandı, Hz. Ayşe ve ilk üç halifeye lanet edilmesini yasakladı. Bu yönüyle ülkede kendisi aleyhinde bir havanın oluşmasına sebep oldu. Bu dönemde, Osmanlı ülkesine gelmekte olan bir kervanın İran topraklarında saldırıya uğraması ve Osmanlılar’la anlaşmazlığa düşüp İran’a kaçan bazı beylerin şah tarafından himaye edilmesi, iki devlet arasındaki ilişkilerin gerginleşmesine yol açtı. II. İsmail, 1578 yılında, yuttuğu aşırı miktardaki afyonun tesiriyle öldü. Ancak ismi, gerek Osmanlı topraklarında gerekse İran’da birbiri ardına baş gösteren dört ayrı sahte ''Şah İsmail İsyanı'' ile bir süre daha hafızalardan silinmedi.