1821 yılında başlayan Yunan isyanının bir türlü dizginlenememesi üzerine II. Mahmud, Kavalalı Mehmed Ali Paşa’dan destek istedi. Kavalalı, oğlu İbrahim Paşa’ya Mora valiliği verilmesi şartıyla bu isteği kabul etti. 1825’te Mora’ya çıkan İbrahim Paşa isyanı bastırdı. Ancak 1827’de İngiliz, Fransız ve Rus gemilerinden oluşan müttefik bir donanmanın Navarin’deki Osmanlı-Mısır donanmasını yakması üzerine yaşanan gelişmeler Yunan isyanın olduğu gibi Sultan II. Mahmud ile Kavalalı Mehmed Ali Paşa arasındaki ilişkilerin de rengini değiştirdi.

İbrahim Paşa’nın müttefiklerin isteğine uyup, kimseye danışmadan Mısır kuvvetlerini Mora’dan çekmesi İstanbul’da ciddi rahatsızlığa yol açtı. 1828’de başlayan Rus savaşında Kavalalı’nın vaadettiği muharip kuvvetin yerine yalnızca bir miktar para göndermekle yetinmesi II. Mahmud’un canını tamamen sıktı. Mehmed Ali Paşa ise Mora’nın kaybedilmesi üzerine Suriye valiliğinin kendisine verilmesini istemiş, buna karşılık İstanbul’dan sadece Girit valiliğinin verilebileceği cevabını almıştı. Ancak Mehmed Ali Paşa, bir süredir isyanların eksik olmadığı sorunlu bir bölge olan Girit’i reddederek, Suriye konusundaki ısrarını sürdürdü.

Bu dönemde Kavalalı’nın İşkodra Valisi Mustafa Paşa’yı Kuzey Arnavutluk’ta Osmanlı merkezi idaresi aleyhine bir isyan çıkartmaya kışkırtan mektuplarının Osmanlı hükümetinin eline, II. Mahmud’un da Şam valisini Mısır’a saldırıya memur eden emirlerinin Kavalalı’nın eline geçmesi iki taraf arasındaki gerginliği had safhaya çıkardı.

Nihayet Kasım 1831’de İbrahim Paşa kara ve denizden Suriye’ye girdi. Kavalalı Mehmed Paşa bu harekatı, sadece hakkı olan bir bölgeyi ele geçirmeyi hedefleyen bir sefer olarak ilan etti ve padişaha bağlı olduğunu vurguladı. Mısır valisinin asıl amacı ise bağımsızlık kazanmaktı ve bunu temin etmek için ortam hayli uygundu. Zira Osmanlı İmparatorluğu’nun donanması Navarin’de yok edilmiş, yeniçeri ocağının kaldırılmasından sonra Batılı usullere göre tesis ettiği Mansure ordusu etkili bir güç haline gelmemişti.

İbrahim Paşa 1831-1832 kışında Gazze, Yafa, Kudüs, Hayfa ve Akka’yı, kısa süre sonra da Lübnan emirinin yardımıyla Sayda, Beyrut, Trablus gibi Suriye’nin diğer bölgelerini ele geçirdi. 18 Haziran 1832’de Şam’a girdi. II. Mahmud, Mart 1832’de Kavalalı ve oğullarını asi ilan edip, Ağa Hüseyin Paşa idaresindeki bir orduyu onları tenkile memur etti. Suriye’de savunma hatlarını güçlendiren ve çeşitli vaadlerle Araplar’ı kendi tarafına çeken İbrahim Paşa, Temmuz’da Belen ve Humus’ta cereyan eden iki savaşta Osmanlılar’ı mağlup etmeyi başardı.

Kavalalı Mehmed Ali Paşa, oğluna artık daha ileri gitmemesi emrini verdi. Bütün Suriye’nin kendisine verileceğini umuyordu. Ancak II. Mahmud, bu isteği reddettiği gibi, Sadrazam Reşid Mehmed Paşa idaresinde yeni bir orduyu Anadolu’ya gönderdi. Diplomatik teşebbüslerden bir sonuç çıkmaması üzerine Konya’ya giren İbrahim Paşa, 21 Aralık 1832’de Konya yakınlarında yapılan savaşta Osmanlı ordusunu mağlup etti ve sadrazamı esir aldı. Böylece Osmanlı savunma gücü çöktü ve Mısır kuvvetlerine İstanbul yolu açıldı.

Fransa, Kavalalı’nın yanında saf tutmaktaydı. Kendi sorunlarıyla uğraşmakta olan İngilizler, yardım talep etmek üzere Londra’ya gelen Namık Paşa’nın bütün ısrarlarına rağmen harekete geçmeyi reddettiler. Bölgede zayıf bir Osmanlı hakimiyetini güçlü Kavalalı idaresine tercih eden, Rus Çarı Nikola, II. Mahmud’un yardım isteğini kabul ederek, 25 Aralık’ta ön görüşmeleri yapmak üzere bir Rus askeri heyetini İstanbul’a gönderdi. İbrahim Paşa, 2 Şubat 1833’te Kütahya’ya girdi. Bu aşamada Kavalalı ve oğlu İbrahim Paşa’nın asıl amaçlarının İstanbul’u ele geçirmek ve hatta Osmanlı hanedanına son vererek tahtı devralmak olduğu söylenir.

II. Mahmud’un talebi üzerine bir Rus filosunun Boğaz’a girerek 5 Nisan 1833’te Beykoz’a 13 bin asker çıkartması bir anda uluslararası diplomasiyi hareketlendirdi. Ruslar’ın Boğaz’a yerleşmesinden son derece rahatsız olan İngiltere ve Fransa, Osmanlı hükümeti ve Kavalalı Mehmed Ali Paşa üzerinde baskı kurarak, iki tarafı savaşa son vermeye zorladılar. 6 Mayıs 1833’te meydana gelen Kütahya anlaşması ile Suriye ve Adana Mehmed Ali Paşa idaresine verildi.

Fakat bu anlaşma her iki tarafı da memnun etmedi. Ayrıca, Rusya’nın, Osmanlılar ile imzaladığı Hünkar İskelesi Antlaşması’nda muhtemel bir Mısır saldırısı karşısında tekrar yardıma gelmeyi taahhüt etmesi ve antlaşmanın gizli bir maddesiyle bu yardımı mukabilinde Boğazlar’ı düşmanlarına kapatıp kendisine açık tutmayı başarması, ileride ''Boğazlar Meselesi''nin patlak vermesine zemin hazırladı.

II. Mahmud ile Kavalalı Mehmed Ali Paşa arasında süren zoraki barış, Haziran 1839’da yerini nihai hesaplaşmaya bıraktı. İbrahim Paşa, 24 Haziran 1839’daki Nizip Savaşı’nda Osmanlılar’ı ağır bir mağlubiyete uğrattı. II. Mahmud için en büyük talih 1 Temmuz’da ecelin kendisine yenilgi haberinden daha önce ulaşmasıydı. Mısır meselesinin bu ikinci safhasında da son sözü söyleyen yine Büyük Güçler oldu. Osmanlı tarafını tutan etkin İngiliz diplomasisi sayesinde imzalanan 1841’deki Londra
Antlaşmasıyla Mehmed Ali Paşa, Mısır’ı idare etme hakkına karşılık, Suriye, Hicaz ve Girit’i terketti.