Mısır Valisi Kavalalı Mehmed Ali Paşa, valiliği süresince Mısır’a özellikle Fransa’dan uzmanlar getirerek modern bir ordu kurmuştu. Mora isyanıyla birlikte Kavalalı çok geçmeden Şark Meselesi’nin merkezine yerleşeceğinin işaretlerini vermişti. Kavalalı Mehmed Ali Paşa, 1832’de Suriye’yi işgal etmeye karar verdiğinde İstanbul’la pamuk ipliğine bağlı olan ilişkileri tamamen koptu.

Kavalalı’nın oğlu İbrahim Paşa komutasındaki Mısır ordusu, önce Suriye’yi işgal etti, daha sonra da Toroslar’ı aştı. Konya önlerinde Sadrazam Reşid Paşa’nın komuta ettiği Osmanlı askerlerini yendi ve sadrazamı da esir aldı. İbrahim Paşa’nın İstanbul’u alması için önünde hiçbir engel kalmamıştı. II. Mahmud İngiltere’den yardım istedi ancak bir destek alamadı. İstanbul’un işgal edilme tehlikesi üzerine istemeyerek de olsa Rusya’dan yardım istedi.

Şark Meselesi yine çok ilginç bir safhaya girmişti. Batılı bir devletin saldırısı karşısında denge politikası izleyen Osmanlı İmparatorluğu bu defa kendi valisini dize getirmek için dışarıdan yardım almak zorunda kalmış ve böylece Osmanlı’nın iç sorunu bir Şark Meselesi’ne dönüşmüştü. Rus birliklerinin Osmanlı İmparatorluğu’na yardıma gelmesi ve İngiltere ile Fransa’nın baskıları sonucu Kavalalı, 14 Mayıs 1833’te Kütahya Antlaşması’nı kabul etmek zorunda kaldı. Ancak Kütahya Antlaşması ne Osmanlı İmparatorluğu’nu ne de Mehmed Ali Paşa’yı memnun etmediğinden yeni bir mücadelenin çıkması herkesin beklediği bir şeydi. Rusya, Osmanlı İmparatorluğu’nun bu sıkışık anında yardımına koşmasının karşılığını 8 Temmuz 1833’te imzalanan Hünkâr İskelesi Antlaşması’yla fazlasıyla aldı.

Bu antlaşmayla Boğazlar Ruslar’a açık, diğer devletlere kapalı hale getirilecekti. Bu antlaşma en fazla İngiltere’yi rahatsız etti. Herkesin beklediği savaş nihayet 2 Nisan 1839’da II. Mahmud’un Mısır’a saldırı emrini vermesiyle başladı. Osmanlı ordusu Nizip önlerinde ağır bir şekilde yenilince İngiltere bu savaşta insiyatifi eline geçirmek için hemen harekete geçti. 1839’da Londra’da beş Avrupa devletinin bir araya getirerek Şark Meselesi’ni konuşmasını sağladı. Rusya, 1833 Hünkâr İskelesi Antlaşması’ndaki avantajlı konumundan milletlerarası baskı nedeniyle vazgeçmek ve Mısır’da güçlü bir Mehmed Ali Paşa ve onu destekleyen Fransa’nın güçlenmesi yerine kontrol etmesi daha kolay olan zayıf bir Osmanlı İmparatorluğu’nun hâkim olmasını temin için mecburen İngiltere’ye yaklaştı.

Mısır sorunu böylece Avrupa için tekrar bir Şark Meselesi hâline geldi. Ancak Mısır sorununun bu ikinci aşamasında Nizip mücadelesinden sonra kozlar daha çok masa başında ve İngiltere ile Fransa arasında paylaşıldı. Fransa, Mısır’daki üstün konumundan vazgeçmemek için var gücüyle direndi. Mısır meselesindeki bu İngiltere-Fransa mücadelesine Lamartin haklı olarak “Diplomatik Waterloo” diyecekti. Bu mücadeleyle Şark Meselesi’nin XIX. yüzyılda aslında bir “Garp Meselesi” olduğu bir kez daha açıkça ortaya çıktı. Londra’da alınan kararları Mehmed Ali Paşa kabul etmediği için müttefikler Suriye’deki Mısır ordusuna saldırarak, Akkâ’yı aldılar.

Bu mağlubiyet üzerine Mehmed Ali Paşa, İskenderiye Protokolü’nü imzaladı. Bu protokolle Şark Meselesi’nin önemli bir problemi geçici bir süre için çözüldü. Mısır meselesi ile bir kez daha ve daha büyük bir problem olarak Boğazlar sorunu Şark Meselesi’nin en girift problemi olarak ortaya çıktı. 1833’te imzalanan Hünkâr İskelesi Antlaşması ile Rusya, Boğazlar’ı kendi gemileri hariç diğer ülkelerin gemilerine kapalı bir hâle getirmişti ama 1841 Londra Protokolü ile bu kazanımlarından vazgeçmek zorunda kaldı. İngiltere’nin çabaları sonucu bir daha böyle bir sorunla karşılaşmamak için 1841’de Boğazlar Sözleşmesi imzalandı. Bu sözleşme ile Boğazlar barış zamanlarında bütün ülkelerin savaş gemilerine kapalı olacaktı. Daha önce de Boğazlar kapalı idi ama bu sözleşme ile Osmanlı İmparatorluğu’nun müdahalesi kısıtlanarak Boğazlar milletlerarası bir konuma getirildi.