I. Murad’ın Kosova’da öldüğü haberi yayılınca Anadolu’da Osmanlılar’a tabi olan beylikler fırsattan istifade etmek için harekete geçtiler. Germiyanoğlu II. Yakub Bey, evvelce babası tarafından Osmanlılar’a verilen toprakları geri aldı. Kara Tatarlar’ın reisi Mürüvvet Bey Kırşehir’i ele geçirip Kadı Burhaneddin’e teslim etti.

Türkiye Selçukluları’nın varisi olduklarını iddia eden ve diğer beyliklerin kendilerine tabi olması gerektiğini savunan Karamanoğulları bu defa da isyanın liderliğini üstlendi. Karamanoğlu Alaeddin Ali Bey, Beyşehir’i alıp, Göller Bölgesi’ni işgal ettiği gibi Eskişehir’e kadar Osmanlı topraklarına saldırdı.

Rumeli ve Bizans işlerini yoluna koyup süratle Anadolu’ya geçen Yıldırım Bayezid, 1389-1390’daki iki ayrı seferle Batı Anadolu’daki Aydın, Sanman, Hamid, Menteşe, Germiyan ve Teke beylikleri ile Bizans’a bağlı Alaşehir’i Osmanlı topraklarına kattı.

Fethedilen bölgelerdeki mahalli hanedanlar tasfiye edilerek bunların yerine doğrudan doğruya sultanın adamları veya oğulları atandı. Bizans İmparatoru’nun oğlu Manuel ile Candaroğlu Süleyman Bey de kendi kuvvetlerinin başında Yıldırım’ın bu ilk Anadolu seferine katılmışlardı.

Yıldırım Bayezid, Batı Anadolu’da Osmanlı hakimiyetini sağladıktan sonra Karamanoğlu Alaeddin Ali Bey’in üzerine yürüdü. Beyşehir’i aldı ve mukavemet görmeksizin Konya’ya kadar ilerleyip şehri kuşattı.

Osmanlılar’ın karşısında tek başına direnemeyeceğini anlayan Alaeddin Ali Bey, Kadı Burhaneddin’den yardım istedi. Bu sıralarda Yıldırım’ın fazla büyümesinden endişe edip, onunla yaptığı ittifakı bozan Candaroğlu Süleyman Bey, Karamanoğlu Ali Bey’e yardım hususunda Kadı Burhaneddin’le anlaştı.

İki hükümdar Kırşehir’e gelerek, Karamanoğlu’nun da kendilerine katılmasını beklemeye başladılar. Alaeddin Ali Bey ise müttefiklerinin yanına gitmek yerine, Konya’yı muhasara etmekte olan Yıldırım Bayezid’den sulh istedi. Yapılan antlaşmayla Beyşehir ile civarındaki bazı yerler Osmanlılar’a bırakıldı ve Çarşamba Suyu'nun her iki devlet arasındaki sınırı belirlemesi kararlaştırıldı.

Yıldırım Bâyezid 1391 yılında karadan Kastamonu’nun üzerine yürüdü. Diğer yandan da Süleyman Bey’in müttefiki Kadı Burhaneddin’i zayıflatmak için ona düşman olan eski Eretna beyleri ile irtibata geçti. Ancak kışın bastırması ve bilhassa Kadı Burhaneddin’in Amasya civarına kadar gelerek Osmanlılar’ın sefer yolunu tehlikeye sokması üzerine geri çekildi.

Yıldırım Bayezid, ertesi yıl Candaroğlu’na son darbeyi vurmak için karadan ilerlerken, bir Osmanlı donanması da Süleyman Bey’in kardeşi İsfendiyar Bey’in yönettiği Sinop’a saldırdı.

Kastamonu Osmanlılar’ın eline geçti ve Süleyman Bey idam edildi. Sultan, İsfendiyar Bey’in kendisine tabi olarak Sinop’u yönetmesine izin verdi. Yıldırım Bayezid’in Kastamonu’yu ele geçirdikten sonra Kadı Burhaneddin’e tabi Osmancık’ı alması ve bölgedeki mahalli beyler üzerinde nüfuz kurmaya çalışması, iki hükümdar arasında bir süredir devam eden düşmanlığı daha da körükledi. Kadı Burhaneddin’in, Osmanlılar karşısında hemen pes etmeye hiç niyeti yoktu.

1392 yılında Çorum yakınlarındaki Kırkdilim Kalesi önlerinde Kadı Burhaneddin ile Yıldırım’ın oğlu Ertuğrul arasında yapılan ve üç gün süren muharebede, Osmanlılar yenildi Savaşta Şehzade Ertuğrul öldürüldü.

Kazandığı galibiyetle adını bütün Anadolu’da duyuran Kadı Burhaneddin, Sivrihisar ve Ankara’ya kadar Osmanlı topraklarını yağmaladı. Aynı yıl Kadı Burhaneddin tarafından muhasara edilen Amasya Emiri Ahmed, Yıldırım Bayezid’den yardım istedi ve karşılığında şehri Osmanlılar’a teslim etti. 1393’te Amasya’yı almak için harekete geçen Kadı Burhaneddin, Yıldırım Bayezid’in güçlü bir ordu ile bu tarafa gelmesi üzerine Turhal’dan Tokat’a oradan da merkezî olan Sivas’a çekilerek geçit yerlerini tahkim ettirdi.

Amasya’ya giren Osmanlı Sultanı, bir süre bölgede kaldıktan sonra, oğlu Çelebi Mehmed’i Amasya Sancakbeyi tayin edip geri döndü. Çarşamba’daki Taceddinoğulları, Merzifon civarındaki Taşanoğulları ve Bafra Emiri gibi mahalli hanedanlar Osmanlı hâkimiyetini kabul ettiler.

Seferden geri dönen Osmanlı ordusuna karşı küçük taciz saldırılarından başka bir şey yapamayan Kadı Burhaneddin, ittifak çağrısında bulunan Karamanoğlu Alaeddin Ali Bey’le ittifak yapamadığı gibi araları da açıldı. Doğudaki sınırlarını düzene koyan Yıldırım Bâyezid bütün gücüyle Rumeli’ye yöneldi.