Batı için Şark Meselesi’ndeki önemli dönüm noktalarından biri de İstanbul’un Fatih Sultan Mehmet tarafından fethedilmesidir. Bizans, her ne kadar İstanbul’dan ibaretse de Batı için Hristiyanlığın Doğu’daki kalesiydi. Şehrin düşmesi Hristiyanlar arasında tam bir şok etkisi yaptı. İstanbul’un fethi sonrasında Batı içinde birleşme fikri ön plana çıktıysa da bir Haçlı Seferi düzenlenemedi.

1456 yılında Belgrad’ın kuşatılmasında Fatih’in başarısız olması Batı’da büyük bir heyecana neden oldu. Belgrad’dan sonra Osmanlılar Batı için durdurulamaz bir tehlike haline geldiler. Fatih’in 1481’de ölümü, İtalya’yı kurtardı. Kiliselerde sultanın ölüm haberi üzerine şükür duaları edildi, çanlar çalındı.