Fernando Muslera 16 Haziran 1986 tarihinde Arjantin'in Buenos Aires şehrinde doğdu. Uruguay Montevideo Wanderers takımının altyapısında kalecilik yaptı. Daha sonra aynı takımda profesyonel olarak kariyerine devam etti. Kısa süre içinde yıldızı parlayan sporcuya İtalyan takımı olan Lazio'dan teklif geldi. Spor kulübüyle 3 milyon euro'ya anlaşarak takıma transfer oldu. Fakat Muslera ilk sezon oynanan maçlarda çok az yer alabildi. Fakat 2. sezon maçlarda büyük başarılar elde ederek takımını İtalya Kupası zaferine taşıdı.

Oynanan farklı maçlarda kendini gösteren Muslera pek çok ödüle layık görüldü. 2010 yılı IFFHS tarafından dünyanın en iyi 7. kalecisi olarak gösterildi. Fernando Muslera 2011-2012 sezonu öncesi 6.750.000 euro'luk bir ücretle Galatasaray'a transfer oldu. Bunun yanında 19 maç boyunca gol yemeyerek büyük bir rekora imza attı.