Mesud Barzani 16 Ağustos 1946 tarihinde İran'ın Mahabad bölgesinde doğdu. 1970 yılında Baas iktidarı ile Kürtler arasında sağlanan 11 Mart Anlaşması'nın müzakere heyetine, babası Molla Mustafa Barzani'yle birlikte katıldı. 1975 senesinde Kürdistan Demokratik Partisi'nin (KDP) başkanlık görevine getirildi. 1980 yılında İran-Irak Savaşı'nın başlaması üzerine de bölgede gücünü artıran Barzani, 1987'de de KDP'nin lideri haline geldi. 

1991'de yaşanan Körfez Savaşın'ın ardından da Baas rejimine karşı Kürt ayaklanması başlattı. Fakat bu olay batılı güçlerin müdahalesiyle kısa zamanda son buldu. 1992'de Kuzey Irak'ta yapılan seçimlerde de Kürdistan Demokratik Partisi'nin lideri Mesut Barzani ve Kürdistan Yurtseverler Birliği'nin lideri Celal Talabani bölgesel liderler olarak seçildi. Ancak 1994'de KDP-KYB koalisyonu arasında başlayan anlaşmazlıklardan dolayı iki parti arasında çatışmalar ortaya çıktı. Daha sonra 1996'da ateşkes anlaşması imzalanmıştır.

2003 senesinde Irak topraklarının işgal edilmesinin ardından da Irak Hükümet Konseyi'nin başkanı olan Barzani, 2005'te de Irak Kürdistan Parlamentosu tarafından Kürdistan Bölgesel Yönetimi'nin başkanı seçilmiştir. 2009'da yapılan seçimlerde de % 69.6 oranında oy alarak bu görevini sürdürmüştür.