1126’da (1714) Mekke’de doğdu. Mekke kadısı Halil Efendi’nin oğludur. Babası Mekke kadısı iken 1126’da (1714) vefatı üzerine İstanbul’a getirildi. Tahsilini tamamladıktan sonra 1147 Zilhiccesinde (Mayıs 1735) hâriç rütbesiyle müderris olarak Sahn’da tedrise başladı. Rebîülevvel 1179’da (Ağustos 1765) Selânik mevleviyetine getirildi. 1185 Rebîülevvelinde (Haziran 1771) Şam ve Muharrem 1190’da (Mart 1776) Medîne-i Münevvere kadısı, 28 Ramazan 1198’de (15 Ağustos 1784) İstanbul kadısı oldu. 26 Ramazan 1199’da (2 Ağustos 1785) müddet-i örfiyyesini doldurduğundan azledilerek kendisine Anadolu kazaskerliği pâyesi verildi.
11 Rebîülâhir 1200’de (11 Şubat 1786) Anadolu kazaskeri olan Mekkî Mehmed Efendi, 15 Cemâziyelâhir 1201’de (4 Nisan 1787) Rumeli kazaskerliği makamına getirildi. 13 Safer 1202’de (24 Kasım 1787) şeyhülislâm oldu.



Ancak I. Abdülhamid’in Mehmed Kâmil Efendi’ye teveccühü sebebiyle 16 Cemâziyelevvel 1202 (23 Şubat 1788) tarihinde görevinden azledildi. III. Selim döneminde Yahyâ Tevfik Efendi’nin vefatıyla boşalan şeyhülislâmlık makamına emniyetli bir kişinin getirilmesi düşünülerek Sadrazam Koca Yûsuf Paşa’nın da tavsiyesiyle Mekkî Mehmed Efendi ikinci defa şeyhülislâmlığa tayin edildi (22 Receb 1205 / 27 Mart 1791).
Mekkî Mehmed Efendi’nin yaşlılığı sebebiyle on altı ay şeyhülislâmlık yaptıktan sonra 22 Zilkade 1206’da (12 Temmuz 1792) azledilerek yerine Dürrîzâde Mehmed Ârif Efendi getirildi.

Rumelihisarı’nda bulunan yalısına çekilen Mekkî Mehmed Efendi 22 Cemâziyelevvel 1212’de (12 Kasım 1797) vefat etti.

Kaynaklarda ilim ve fazilet sahibi, kâmil, mütevazi, merhametli, kanaatkâr ve yumuşak huylu olduğu, sade bir hayat sürdüğü belirtilir.


Osmanlı Şeyhülislâmı Mekkî Mehmed Efendi'nin kabri (Bahâî Efendi Kabristanlığı, Darüşşafaka Caddesi)

Emlâk ve akarını vakfederek bunlardan elde edilecek gelirin Fâtih Camii’nde her gün ders okutulması, Rumelihisarı’nda bulunan Pertek Ali Camii’nde yılda bir defa mevlid okunması, yılın belirli günlerinde aşure, pilâv ve zerde pişirilerek Rumelihisarı civarındaki fakirlere dağıtılması ve Haremeyn fukarasına yardım edilmesi gibi hayır işlerine harcanmasını şart koşmuştur.